อุทยานแห่งชาติแม่เมย ได้รับการประกาศจัดตั้งเป็นอุทยานแห่งชาติตามพระราชกฤษฎีกากำหนดบริเวณที่ดินป่าสงวนแห่งชาติ ป่าท่าสองยาง ในท้องที่ตำบลแม่สอง และตำบลแม่อุสุ อำเภอท่าสองยาง จังหวัดตาก โดยประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 116 ตอนที่ 40 ก ลงวันที่ 20 พฤษภาคม 2542 มีเนื้อที่ทั้งหมดประมาณ 115,800 ไร่ หรือ 185.28 ตารางกิโลเมตร ในท้องที่ตำบลแม่อุสุนั้น เดิมเป็นวนอุทยานถ้ำแม่อุสุ มีอาณาเขตทิศเหนือจดแม่น้ำเมย ทิศใต้จดห้วยโป่งและห้วยม่วง ทิศตะวันออกจดห้วยพูลซะ ห้วยพอนอโก ตามทางหลวงสายแม่สอด-แม่สะเรียง ทิศตะวันตกจดแม่น้ำเมย ในท้องที่ตำบลแม่สอง เดิมเป็นพื้นที่ป่าสัมปทานเก่า อยู่ในเขตป่าสงวนแห่งชาติป่าท่าสองยาง มีอาณาเขตติดต่อดังต่อไปนี้ คือ ทิศเหนือจดทางหลวงสายแม่สลิด – อมก๋อย ทิศใต้จดลำน้ำแม่สองและทางหลวงสายแม่สอด–แม่สะเรียง ทิศตะวันออกจดห้วยแม่หลุยและลำน้ำแม่สอง ทิศตะวันตกจดแม่น้ำเมย

อุทยานแห่งชาติแม่เมย ส่วนมากเป็นภูเขาสลับซับซ้อนมีที่ราบน้อยมาก โดยมีความสูงเฉลี่ย 680 เมตร จากระดับน้ำทะเล จุดสูงสุด 1,250 เมตร จากระดับน้ำทะเลปานกลาง ปกคลุมไปด้วยป่าไม้ที่ค่อนข้างสมบูรณ์ แต่ไม้ใหญ่มีน้อย เป็นแหล่งต้นน้ำที่สำคัญของลำน้ำแม่สอง ลำน้ำแม่อุสุ ลำน้ำแม่สลิดหลวง และแม่น้ำเมย

อุทยานแห่งชาติแม่เมย จะมีฝนตกชุกมากในฤดูฝน ตั้งแต่เดือนพฤษภาคม – เดือนตุลาคม ซึ่งไม่เหมาะสมต่อการท่องเที่ยว ฤดูร้อนอากาศค่อนข้างอบอุ่น และจะหนาวถึงหนาวจัดในฤดูหนาว ซึ่งเป็นช่วงที่เหมาะแก่การรองเที่ยวชมทะเลหมอก และสภาพทิวทัศน์ทั่วไปเป็นอย่างมาก พื้นที่อุทยานแห่งชาติแม่เมยได้รับอิทธิพลจากลมมรสุมตะวันตกเฉียงใต้ ที่พัดจากทะเลอันดามัน ประกอบกับอยู่ในตำแหน่งด้านหน้าเขา ทำให้ได้รับลมมรสุมมากกว่าบริเวณอื่น มีฝนตกชุกเหมือนภาคใต้ฝั่งตะวันตก จะมีฝนตกชุกมากในฤดูฝนตั้งแต่เดือนพฤษภาคม – เดือนตุลาคม ซึ่งไม่เหมาะสมต่อการท่องเที่ยว ฤดูร้อนอากาศค่อนข้างอบอุ่น และจะหนาวถึงหนาวจัดในฤดูหนาว ซึ่งเป็นช่วงที่เหมาะแก่การท่องเที่ยวชมทะเลหมอก และสภาพทิวทัศน์ทั่วไปเป็นอย่างมาก